延缓衰老-神药“雷帕霉素”

从古至今，“长生不老”一直是人类想要追寻探索的奥秘。“逆龄生长”也是女性们狂热追求的目标。虽然女性平均寿命长于男性，但衰老速度却大大高于男性。女性开始变老的标志是生殖系统衰老，随着年龄的增长女性卵巢功能逐渐下降，卵泡数目减少。50岁左右卵巢进入衰退期，女性雌激素水平大幅下降，衰老速度明显加快。因此，维持卵巢功能是帮助女性延缓衰老，保持“青春常驻”的有效途径。

1975年雷帕霉素第一次进入人类的视野，随后科学家发现其具有免疫抑制作用，口服雷帕霉素制剂可以帮助器官移植患者减轻免疫排斥反应。在最近几年以小鼠为模型的研究中，发现雷帕霉素还具有延长小鼠寿命，抗衰老的作用。最近的一项研究《Short-term rapamycin treatment increases ovarian lifespan in young and middle-aged female mice》表明雷帕霉素确实能够延缓卵巢衰老，促进个体存活。

研究者选择8周龄小鼠和8月龄小鼠作为实验对象（两者相当于人类的青年期和中年期），分别给予雷帕霉素刺激，探究是否能够调控雌性动物个体不同生理状态下的卵巢功能。基于长期使用雷帕霉素会造成动物体重下降以及卵巢功能不可逆的损伤，研究者选择短期给药：8周龄小鼠和8月龄小鼠分别注射雷帕霉素两周。

研究发现，8周龄小鼠给药后体重没有明显下降，但出现动情周期紊乱，孕酮明显下调，卵巢重量有所下降等情况。调控细胞凋亡和自噬的mTOR/p70S6K信号通路下游受体rpS6表达量明显下降，PI3K/AKT信号没有明显变化。组织病理学结果显示：卵巢内原始卵泡增加，卵泡发育以及黄体形成受到抑制。

在停止雷帕霉素给药两个月后让小鼠正常交配，交配实验结束后（小鼠16月龄）评估小鼠卵巢功能，结果表明：雷帕霉素给药组的雌性小鼠生育能力和交配时间都有所提高，且小鼠生命也有一定程度延长。Tnf-α作为促进卵泡凋亡的信号分子，表达量明显下降，Gdf9 、Bmp15等卵母细胞源性生长因子表达量升高。rpS6磷酸化水平恢复正常，KI-67检测结果显示给药组小鼠卵巢仍具有正常卵巢功能。

在生命周期的晚期，随着年龄的增长，无论是雷帕霉素给药组还是对照组，卵母细胞数减少都是不可逆的。但给药组的异常卵细胞比率大大降低。JC-1染色结果显示线粒体膜电位活性明显升高，表明雷帕霉素通过增加线粒体膜电位活性来维持卵母细胞质量的。

研究者利用8月龄（中年）小鼠进行实验，以评估雷帕霉素在中年模型中是否仍可以帮助卵巢寿命延长。8月龄的小鼠给药后体重没有明显减轻，但卵巢重量下降，原始卵泡增加卵泡发育受到暂时抑制等与青年小鼠相似表型。两个月后小鼠正常交配，给药后的中年小鼠在交配12周后出现明显的生殖优势，并且给药后的小鼠这种交配可以持续到16月龄，而对照组已经没有生育能力，说明雷帕霉素确实延缓了卵巢的衰老，延长了雌性动物个体的生育期。

赫贝点评：

细胞衰老的增加与机体衰老直接相关，在实验动物中，当我们清除衰老细胞，它们可以活得更久，产生更少的疾病，而雷帕霉素治疗能够带来相似的效果。该研究中雷帕霉素治疗可以有效延迟小鼠卵巢衰老，延长生育时间，减少异常卵细胞比例。该研究提示我们雷帕霉素短期治疗可应用于前绝经期的女性，帮助其维持卵巢功能，保留生殖能力以及延迟绝经的到来。由于长时间用药会导致卵巢功能受损，在雷帕霉素应用于临床延缓卵巢衰老提高卵细胞质量还需克服一些问题：如用药时间和剂量，以及如何解决用药期间对卵巢的副作用等。